L'objet de la présentation actuelle de ces deux études est d'une part la recherche d'une corrélation entre la sévérité de la toxicité cutanée et l'efficacité thérapeutique pour l'étude de 1^ère ligne, et d'autre part l'actualisation planifiées des résultats à 30 mois pour la 2^ème. Des données de toxicité cutanée et de réponse étaient également disponibles pour cette 2^ème étude.

Sans surprise, les deux études confirment l'existence d'un lien étroit entre l'intensité de la toxicité cutanée et l'efficacité du Pmab. Dans les deux études, la survie globale est même significativement plus longue chez les patients présentant une toxicité cutanée grade 2-4 par rapport aux patients des groupes chimiothérapie seule (27,7 mois vs 19,7 mois ; HR: 0,75 IC95 [0,61-0,92] p = 0,006 pour l'étude de 1^ère ligne et 16,6 mois vs 12,7 mois HR : 0,80 IC95 [0,66-0,97] p =  0,025 mois  pour celle de 2^ème ligne).

On peut même observer que les taux de survie chez les patients des bras chimiothérapie-Pmab avec une toxicité cutanée de grade 0-1 sont moins bons que ceux des bras chimiothérapie seule.

(D'après les posters de J.Y Douillard, ASCO GI 2012, abstract #531 et A. Sobrero, ASCO GI 2012, abstract #387)
Docteur Abakar Mahamat (Centre Hospitalier Universitaire, Nice)

Les auteurs ont inclus prospectivement 279 patients atteints de CCR non métastatique et ne présentant aucun autre cancer. Chez ces patients, il est effectué avant la chirurgie un prélèvement de 4 tubes de sang périphérique  de 7,5 ml chacun pour la recherche de CTC (technique CellSearch). Ils ont constitué un groupe contrôle de sujets non atteints de CCR qui avaient une coloscopie normale.

La présence d'une ou plusieurs CTC constitue un facteur défavorable et à l'inverse, les patients n'ayant aucune CTC représentent un groupe de facteur favorable.

Il a été détecté des CTC chez 41 patients (23%) et 9 personnes du groupe contrôle (15%). Après un suivi médian de 41 mois, 44 patients (24%) présentent une récidive responsable de 38 décès pendant cette période. La présence de CTC est corrélée au risque de rechute (p = 0,006). Les patients du groupe défavorable comparés à ceux du groupe favorable ont des survies à 3 ans significativement plus courtes : DFS de 57% vs 78% p = 0,018 et SG de 70% vs 88% p = 0,003. En analyse multi variée, en particulier en intégrant les stades de Dukes (TNM), la présence de CTC est un facteur indépendant de mauvais pronostic pour la survie globale (p = 0,024) mais pas pour la rechute (p = 0,107).

Résultats intéressants mais nécessitant une validation de la technique d'isolement des CTC et la confirmation (ou non) de cette corrélation pronostique. Des études sont en cours en France aussi bien en situation métastatique que non métastatique.

(D'après le poster de L. Scholten, ASCO GI 2012, abstract #395)
Docteur Abakar Mahamat (Centre Hospitalier Universitaire, Nice)

Cette équipe suisse s'est posée la question de l'impact pronostique sur la survie du taux sérique de l'ACE en pré opératoire dans le CCR non métastatique. Elle rapporte les résultats de cette étude mono centrique qui a inclus 504 patients entre 1991 et 2008. La limite du taux de l'ACE est fixée à 5ng/ml (normal <5ng/ml). L'impact pronostique a été ajusté sur plusieurs paramètres qui sont: l'âge, le sexe, l'index de masse corporelle, le score ASA, le stade TNM, les traitements complémentaires et la distance qui sépare la tumeur de la marge anale.

Le taux sérique de l'ACE était élevé chez 22,4% des patients. La survie globale à 5 ans chez ces patients avec un taux d'ACE élevée était de 46,7% contre 81% chez les patients ayant un ACE normal. En analyse multi variée, le taux sérique d'ACE pré opératoire restait un facteur pronostique indépendant (HR : 1,98 IC95 [1,98-2,84] p <0,001).

(D'après le poster de U. Guller, ASCO GI 2012, abstract #403)
Docteur Abakar Mahamat (Centre Hospitalier Universitaire, Nice)

La limite du taux de l'ACE était à 3ng/ml pour les non fumeurs et 5ng/ml pour les fumeurs. Tous ces patients avaient été opérés du primitif au moins un an avant l'élévation de l'ACE.
Le Pet-scan a permis de déceler une authentique récidive chez 56 des 88 patients (64%).

La sensibilité de cet examen dans cette situation à détecter des métastases est de 88% et sa spécificité est aussi de 88%. Les valeurs prédictives positives et négatives sont également bonnes car respectivement de 93% et 80%. Un peu plus de 50% des patients dont la récidive a été diagnostiquée par le Pet-scan ont pu avoir une chirurgie avec intention curative.

Cette étude conforte cette indication du Pet-scan en cas d'élévation isolée de l'ACE.

(D'après le poster de K. Aitken, ASCO GI 2012, abstract #400)
Docteur Abakar Mahamat (Centre Hospitalier Universitaire, Nice)

L'étude présentée ici a inclus 117 patients opérés d'un CCR avec un recul d'au moins 3 ans.

Il était proposé à ces patients une surveillance intensive :

• ACE tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois de la 3^ème  à la 5^ème année,
• TDM thoraco-abdomino-pelvienne tous les 6 mois pendant 2 ans (sauf pour les stades II où le scanner est fait annuellement) puis tous les ans de la 3^ème  à la 5^ème année,
• Coloscopie à 1 an puis tous les 3 ans.

Quarante quatre patients ont présenté une récidive dont le 1er signe était le scanner ou l'ACE dans 68% des cas (30 patients). Parmi les 30 patients, l'ACE était normal chez 20. Une chirurgie à visée curative a été effectuée chez 25 patients (57%).

La survie a été significativement améliorée par la surveillance intensive (p = 0,0003 pour la survie globale et 0,0321 pour la survie sans récidive).
Ces résultats sont encourageants et méritent une confirmation.

(D'après le poster de A. Fora, ASCO GI 2012, abstract #405)
Docteur Abakar Mahamat (Centre Hospitalier Universitaire, Nice)

Après 3 ans de suivi, il n'y a toujours pas de différence significative entre les 2 bras pour la survie sans récidive, le taux de récidive locale, la survie globale ou les toxicités sévères survenant à distance du traitement. Il n'y a pas non plus de différence de qualité de vie pour la fonction sphinctérienne, ses conséquences sur la vie sociale et l'impuissance chez les hommes.
Les résultats négatifs pour la survie globale ne sont pas étonnants car presque toutes les études sont négatives. L'absence de différence en termes de survie sans récidive locale peut en partie être expliquée par le délai de suivi trop court (3 ans).

Malgré tout, le schéma Capécitabine-Radiothérapie à 50 Gy (CAP50) peut être considéré comme la référence.

(D'après le poster de JP. Gérard, ASCO GI 2012, abstract #389)
Docteur Abakar Mahamat (Centre Hospitalier Universitaire, Nice)

Tout d'abord, il est désormais établit que les situations métastatiques et adjuvantes sont différentes. Le comportement et la sensibilité aux traitements d'une maladie micrométastatique diffèrent de la maladie macrométastatique. Sous-entendu, nous n'avons plus besoin de données d'efficacité en situation métastatique pour lancer un essai adjuvant.

D'autre part, l'amplitude du bénéfice attendu d'un médicament n'est pas corrélée au stade de la maladie.

Enfin, une connaissance plus précise de la maladie et du mécanisme d'action des médicaments permettront de réaliser des essais dans des populations ultra-sélectionnées.

(D'après le poster de A. Sobrero, ASCO GI 2012, abstract #387)
Docteur Benoist Chibaudel (Hôpital Saint-Antoine, Paris)

Ici, les auteurs réalisent le même type d'analyse à partir des données individuelles de 3 études de phase III  comportant panitumumab (Pmab).

Les 7 mutations les plus fréquentes retrouvées sur les codons 12 et 13 ont été évaluées (G12A, C, D, R, S, V et G13D) (Qiagen).
La fréquence des mutations KRAS sur les codons 12 et 13 étaient similaires dans les 3 études, et  les caractéristiques des patients étaient similaires entre les bras de traitement (Pmab versus pas de Pmab)
Sur l'ensemble de la population, aucune mutation KRAS n'avait de valeur pronostique et/ou prédictive d'efficacité du panitumumab.
L'analyse isolée de l'étude de première ligne avec l'oxaliplatine (203) retrouve une valeur prédictive négative de la mutation G13D (patients résistants au Pmab). Le sens de la prédictivité a tendance à s'inverser dans l'étude de 2^ème ligne avec l'irinotecan (181).
Ces résultats contredisent donc les résultats antérieurs retrouvés avec le cetuximab.

Pour quelles raisons obtient-on de tels résultats contradictoires. On peut avancer les hypothèses suivantes:

• problème d'ordre purement statistique : les fluctuations d'échantillonnage liées aux analyses de sous-groupes peuvent nous faire dire tout et son contraire,
• problème d'ordre thérapeutique : les anti-EGFR se comportent-ils de la même manière lorsqu'ils sont combines avec l'oxaliplatine ou l'irinotecan?
• Problème d'ordre médicamenteux : les différences moléculaires entre le cetuximab et le panitumumab (type d'IgG, mise en jeu de l'ADCC, ...) auraient-elles des conséquences cliniques?

Conclusion: pas d'anti EGFR chez les KRAS mutés, quelle que soit la mutation... Et surtout, méfions-nous des analyses de sous-groupe!!!

(D'après le poster de M. Peeters, ASCO GI 2012, abstract #383)
Docteur Benoist Chibaudel (Hôpital Saint-Antoine, Paris)

Les avantages de cette drogue par rapport à l'irinotecan sont un temps d'exposition et une ½ vie plus longs, des lésions ADN plus importantes et un effet antiangiogénique plus marqué.
Le PEP02, drogue similaire (irinotecan encapsulé et pégylé) est aussi en cours d'investigation dans le MCRC.
Le EZN-2208 s'administre de manière hebdomadaire par voie IV à la dose 9 mg/m2 (3 semaines /4).

On n'observait aucune réponse objective chez les patients KRAS mutés en monothérapie après échec des traitements standards.
Les résultats d'efficacité obtenus avec la combinaison sont similaires aux résultats de la combinaison cetuximab-irinotecan.
Le taux de neutropénie grade 3/4 était 2 fois plus important (34% vs 16%) dans le bras EZN-2208 qu'avec l'irinotecan. Le taux de diarrhée de grade 3/4 était en revanche similaire, de l'ordre de 20%.

En conclusion, les avantages “théoriques” de l'EZN-2208 face à l'irinotecan n'ont pas eu de traduction clinique dans cette étude.

(D'après le poster de M. Goldberg, ASCO GI 2012, abstract #448)
Docteur Benoist Chibaudel (Hôpital Saint-Antoine, Paris)